盘点获年度科技突破的胚胎研究在2016年的进展

胚胎相关研究在本年度成为炙手可热的内容，突破性的进展吸引了不少眼球。Science杂志通过11000张读者投票，在今年年底刊登出读者所选的5项“年度科技突破”。其中体外胚胎发育首次超越一周存活13天名列五项之一。科技日报“2016年国际十大科技新闻解读”其中一条就是：人类胚胎基因编辑实验首获许可。今天我们就在这篇文章中盘点一下2016年中胚胎相关研究有哪些进展吧。

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  5项突破之一

Nature等：体外培养人类胚胎获突破已达法规上限

Self-organization of the in vitro attachedhuman embryo

Self-organization of the human embryo inthe absence of maternal tissues

人类胚胎发育研究出现里程碑式突破。美国洛克菲勒大学和英国剑桥大学的研究小组分别在5月4日的Nature和Nature Cell Biology发表了相关文章称, 已经在实验室成功培养了自受精后13天的人类胚胎，打破了以前9天的记录。这一成就已经使科学家发现了早期人类发育的新方面，包括人类胚胎中重未见过的特性。该技术能够帮助确定为什么一些人怀孕会失败。很多国家和科学团体禁止对14天以上的人类胚胎进行研究，考虑到这个，研究者在这个时间点之前结束了他们的实验。（详细） 

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  十大新闻之一

世界首例“官方批准”人类胚胎编辑或通过，首选方向为改善不孕治疗！

据Science及BBC网站报道，最火的基因编辑技术CRISPR可能很快就要用于人类胚胎研究了。

1月14日，英国的一个监管委员会将评估一项世界瞩目的申请，伦敦Francis Crick 研究所的研究人员申请用CRISPR技术敲除日龄胚胎（day-old embryos）中的发育基因。在当日的新闻发布会上，申请者Kathy Niakan阐述了她所提议研究背后的基本原理，希望这一研究路线有一天可以改善不孕治疗（详细）。

今年2月1日，英国人工授精与胚胎学管理局（HFEA）发表一份声明——“准许伦敦弗兰西斯•克里克研究所凯茜博士更新其实验室有关研究的许可证，包括胚胎的基因编辑”——首次批准了“在人类胚胎上使用基因编辑技术”。

5月，干细胞研究领域最大的国际学术团体——国际干细胞研究学会（ISSCR）推出了研究指南，其核心是：所有涉及对人类胚胎进行人为操纵的研究，都应接受特殊的“胚胎研究监督”程序；呼吁科研人员应继续遵守在体外培养人类胚胎不超过14天的惯例；支持在实验室中对人类精子、卵子或胚胎进行基因编辑，但现阶段不能应用于临床……

两机构旗帜鲜明、前呼后应，在力促相关研究按科学规范进行的同时，缓解了国际社会的忧虑（详细）。 

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  胚胎基因编辑进展

有一就有二？全球第二例人类胚胎基因编辑现身中国

Introducing precise genetic modificationsinto human 3PN embryos by CRISPR/Cas-mediated genome editing

最近，中国科研人员发表了一项有关人类胚胎基因编辑方面的研究，让全球科学家的神经再一次被挑动。该研究由广州医科大学附属第三医院范勇领导的研究团队完成。虽然论文发表在一般人不熟悉、影响因子不超过2的学术杂志——《辅助生殖与遗传学期刊》上，但却引来国际顶级学术期刊以及媒体的关注（详细）。

Science重磅：CRISPR“直击”胚胎生长过程，下一步也许就是癌症！

Whole organism lineage tracing bycombinatorial and cumulative genome editing

5月26日，发表在Science上的一项研究中，哈佛大学的发育生物学家Alexander Schier和他的同事设计了一种在发育动物中标记和追踪细胞的新方法。在首次测试中，研究人员利用CRISPR技术揭示了一项惊人的发现，即成年斑马鱼中的许多组织和器官仅仅是从几个胚胎细胞形成的。科学家们将这一新技术称为GESTALT（Genome Editing of Synthetic Target Arrays for Lineage Tracing），它有望帮助阐明单细胞最终发展成动物的过程；同时，GESTALT还有望揭示癌症研究中的重要问题，如多少前体细胞引发了肿瘤，扩散的癌症细胞如何与最初的肿瘤相关等（详细）。

打破禁忌！瑞典科学家率先用CRIPSR编辑健康人类胚胎

编辑人类胚胎是CIRSPR这一颠覆性技术最受争议的应用之一。在发生了中国科学家发表全球首篇基因编辑人类胚胎论文、英国率先批准编辑人类胚胎研究等事件后，这一领域算是平息了一段时间。然而，9月22日，据Science网站推荐新闻称，瑞典科学家Fredrik Lanner已经开始编辑健康人类胚胎了。具体来说，他将通过“关闭”胚胎中的一些基因，探索这些基因在早期发育中的作用（详细）。 

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  胚胎发育研究

Cell：受精卵发育第二天，胚胎细胞分化就已经出现差异

Heterogeneity in Oct4 and Sox2 TargetsBiases Cell Fate in 4-Cell Mouse Embryos

细胞出现差异性分化的时间点一直未知。3月24日发表在《Cell》上的一篇研究文章揭示，早在受精卵发育第二天——4细胞胚胎阶段，细胞内的基因表达就已经出现差异。

其中，调控胚胎干细胞多能性和自我更新功能的关键基因Oct4和Sox2的下游基因Sox21的表达差异尤为突出。当Sox21基因表达活性降低后，调控细胞发育成胎盘的下游基因网络将会被激活（详细）。

Nature揭示胚胎细胞的命运抉择

Asymmetric division of contractile domainscouples cell positioning and fate specification

欧洲分子生物学实验室（EMBL）的科学家们发现，对于胚胎中的细胞而言，成为婴儿身体的组成部分而不是胎盘的秘密在于更大程度地收缩及继续舞蹈。发表在《自然》（Nature）杂志上的这项研究，可能有一天会对辅助生殖产生影响。

科学家们发现在小鼠胚胎中细胞是移动到中间还是留在表面取决于它可以多么强烈地收缩。通过在实验室结合计算机建模和一些实验，科学家们确定了向内移动的细胞比它们的邻居收缩的强度至少高1.5倍。那么为什么一些细胞会比另一些细胞更大程度地收缩呢？EMBL的科学家们发现，答案是它们接受了不相等的遗传物质：不同数量的顶端蛋白（apical protein），这些分子阻止了细胞收缩（详细）。

AJHG:复旦大学王磊课题组发现人类早期胚胎停育致病基因

Mutations in PADI6 Cause Female InfertilityCharacterized by Early Embryonic Arrest

8月19日，复旦大学王磊课题组在国际著名遗传学杂志《美国人类遗传学杂志》上发表了最新研究成果，揭示了人类早期胚胎停育致病基因——PADI6，为早期胚胎停育机制的认识及相应疾病的精确诊断向前推进了一步。

本研究中，在3个隐性遗传家系中，研究者发现了PAID6基因的纯合及复杂合突变。PADI6蛋白为皮质母源复合体(Subcortical Maternal Complex, SCMC)的重要组成部分，皮质母源复合体多个成员的基因敲除鼠模型已表现为早期胚胎停育的表型（详细）。

徐国良院士Nature发文，破解胚胎发育背后的秘密

TET-mediated DNA demethylation controlsgastrulation by regulating Lefty–Nodal signaling

10月19日，Nature杂志在线发表了徐国良院士的论文，第一次在体内证明了DNA甲基化及其氧化修饰在小鼠胚胎发育过程中具有重要功能，揭示了胚胎发育过程中关键信号通路的表观遗传调控机理，为发育生物学提供了新的认识。

在这一研究中，科学家小组发现，TET双加氧酶介导的DNA去甲基化与DNMT介导的甲基化共同作用，通过调控Lefty-Nodal信号通路控制小鼠胚胎原肠运动（详细）。

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  生殖领域

PNAS：破解体外受精胚胎缺陷的谜团

Micronucleus formation causes perpetualunilateral chromosome inheritance in mouse embryos

当一个精子与一个卵子在试管内受精时，所获得的胚胎往往有缺陷。1月4日在《PNAS》杂志上发表的一项研究中，加拿大蒙特利尔大学医院研究中心（CRCHUM）的研究人员，发现了理解“发育的胚胎如何会发生这些异常现象”的一个重要元素。研究人员发现在小鼠发育的胚胎中，含有错误染色体数目的细胞通过微核的方式进行分裂和延续（详细）。

Nature子刊：早期胚胎异常不一定影响后代健康

Mouse model of chromosome mosaicism revealslineage-specific depletion of aneuploid cells and normal developmentalpotential

3月29日，剑桥大学的研究人员在《NatureCommunications》上表明胚胎早期细胞异常并不意味着新生儿一定携带先天性缺陷，如唐氏综合征等。科学家研究表明，胚胎早期异常的细胞可通过细胞凋亡被淘汰，取而代之的是健康细胞，在许多情况下能完全修复胚胎。在真实的案例中：四分之一的胎盘细胞异常，却能生育健康的宝宝。科学家们通过将含有正常细胞的8-细胞胚胎与细胞异常的胚胎混合，构建了非整倍体小鼠模型，发现正常细胞取代了凋亡的异常细胞，最终使整个胚胎的细胞都正常（详细）。

沉睡18年的胚胎苏醒，中国最“抗冻”宝宝出生

据中国青年报报道：6月27日，中国最“抗冻”宝宝诞生。当这名中国最“抗冻”宝宝还是一枚胚胎的时候，曾在复旦大学附属妇产科医院上海集爱遗传与不育诊疗中心安静地“沉睡”了18年，直到去年11月初，被该中心的医生“唤醒”，并成功移植(详细)。

NEJM重磅成果！山大陈子江团队首次证明冻存胚胎移植活产率更高

Fresh versus Frozen Embryos for Infertilityin the Polycystic Ovary Syndrome

8月11日，山东大学副校长、生殖医学研究中心主任陈子江教授课题组在《新英格兰医学杂志》上表明，与新鲜周期胚胎移植相比，胚胎冻存后移植可以明显提高新生儿活产率，这标志着多囊卵巢综合征临床治疗研究在国际上取得重大突破，为临床辅助生殖技术全胚冷冻策略应用的安全性、可靠性提供了科学依据，具有重要里程碑意义（详细）。

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  胚胎干细胞

Nature：新型胚胎干细胞，只有一半基因组

Derivation and differentiation of haploidhuman embryonic stem cells

二倍性是哺乳动物的一个基本遗传特性，单倍体细胞往往只出现在生殖细胞中。3月16日，发表在《自然》杂志上的一项研究中，科学家们成功生成了一种只携带单拷贝人类基因组的新型胚胎干细胞。

研究人员分析了一批来自单倍体卵母细胞的人类孤雌生殖胚胎干细胞系，成功分离和培养了携带正常单倍体染色体组型的人类胚胎干细胞系。单倍体人类胚胎干细胞表现出典型的多能干细胞特征，如自我更新能力以及多能特异性分子信号。此外，研究人员还证明了这类新型干细胞可作为功能缺失基因筛选平台使用（详细）。

Nature：灵长类的胚胎干细胞多能性更胜一筹

A developmental coordinate of pluripotencyamong mice, monkeys and humans

8月24日在线发表在Nature上的一篇研究文章展示了干细胞多能性在小鼠、猴子和人类的不同，表明某些灵长类干细胞的多能性要优于一些来源于小鼠的类型，第一次说明了灵长类干细胞发育的对应产物。

京都大学的研究小组对食蟹猴着床前后的外胚叶发育进行了分析，他们发现基因表达谱在着床前后变化得最快，保持了一组独特的多能性基因和获得了神经元分化的特性。另外一个发现是猴子的胚胎保持多能性比小鼠在着床后至少多一个星期（详细）。

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  胚胎嵌合体

PLOSBlogs：揭开黑匣子，“胚胎嵌合体”的更多秘密

Zygotes segregate entire parental genomesin distinct blastomere lineages causing cleavage-stage chimerism and mixoploidy

卵子受精及受精卵依附在子宫内壁的那一刻会发生什么，人们对此知之甚少，这也成为了发育生物学的黑匣子。《Genome Research》杂志第五期报道了一种意想不到的现象——胚胎中有些细胞的基因组全来自父本，而有些细胞的基因组全来自母本（详细）。

人类干细胞与猪类DNA结合，人猪“合体”胚胎可存活28天

据6月6日的BBC和每日邮报报道英国科学家宣布成功完成了人类干细胞与猪类DNA结合实验，成长的胚胎被放入实验猪的体内，存活期长达28天，不过尚未有成型的具有人体功能的器官诞生。

长期以来，在动物体内培植人体器官存在两大难关，一为人体本身会对外来器官产生排异反应；二为器官移植可能导致动物细菌转移到人体。不过现在，科学家已经解决了这两大难题，他们成功破解了猪的胰腺细胞DNA，通过将准确基因序列植入人体空白干细胞内从而决定胚胎的未来变化。混合后的细胞将被放入成年母猪的体内，最终成长为人类胰腺器官（详细）。

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  数据集和方法学

Science：人类胚胎发育免费在线互动式3D图集建成

An interactive three-dimensional digitalatlas and quantitative database of human development

在荷兰阿姆斯特丹的学术医疗中心的一组研究人员创造了一个更新的互动式3D图集，描绘了人类从受孕到两个月发育的各个阶段。他们的论文发表在11月25日的Science上，研究人员列出了医学文本过时的原因，他们如何解决这个问题，新的3D图集的特点以及它可能对未来的医疗研究工作意味着什么。该图集对公众免费开放（详细）。

三维成像告诉你：胚胎植入之初，小鼠子宫内发生了哪些变化？

Insights from imaging the implanting embryoand the uterine environment in three dimensions

虽然我们对胚胎发育了解颇多，但是胚胎发育初期子宫内部环境的变化仍然有很多未知。近期，加州大学旧金山分校的研究团队研发了一套三维成像体系，通过将成像技术与3D分析软件结合，首次实现了对小鼠胚胎植入初期子宫的可视化观察，展现了子宫内膜结构在受孕初期的变化（详细）。