54个国家1000个病例证明！全外显子组测序可作为一线诊断工具

近日，一项涉及54个国家1000个家庭的研究表明，全外显子组测序对未确诊疾病的诊断率比经典遗传诊断方法还高。科学家们呼吁将全外显子组测序作为未确诊疾病的一线诊断工具，以给患者带来更好的医疗护理。相关结果以《Clinical exome sequencing: results from 2819 samples reflecting 1000 families》为题发表在Nature子刊（European Journal of Human Genetics）上。

测序技术揭开罕见病的面纱

全球大约有8%的人受罕见病的影响。到目前为止，已知的罕见病有7000多种，然而科学家们认为还存在很多未被确定的疾病表型。从本质上讲，80%的罕见病都是由单基因引起，给人体带来终生的风险和沉重的健康负担。由基因功能发生改变而引起的罕见病往往具有较为严重的表型，如果得到早期诊断，那么许多患者的生活质量将有望改善，甚至还可以在治疗中获益。

随着遗传检测技术的发展，许多未知的罕见病逐渐被揭晓。但仍有一大半的患者接受传统的临床评价以及靶向基因检测后，仍未得到确切的诊断。这对患者及其家庭来说十分严重，因为他们无法得到正确的治疗以及准确的妊娠咨询和预测。如今越来越多的研究对下一代测序（NGS）感兴趣，因为NGS可以快速提供详细的遗传信息，为识别孟德尔疾病基因的因果变异提供了有效的方法。

基于单基因测序的经典遗传诊断方法往往会导致阴性或不确定的结果。在常规的基因检测中，临床全外显子组测序是一种很有前景的诊断工具。全外显子组测序技术聚集于基因组中信息最丰富的区域，并且能同时检测数以千计的基因，可替代基因panel检测和位点特异性分析，用于遗传性疾病分子基础的调查研究和临床诊断。

到目前为止，全外显子组测序已被证明对罕见疾病有害变异的检出率达25%—30%，但大多数研究都集中在高度同质（地理或临床上）的病人组。另外，以往研究运用了不同的分类标准和针对高度选择性表型或报道频率高的人群，并且未坚持按照ACMG的指南进行。

全外显子组测序可作为疾病的一线诊断工具

在这项研究中，研究人员报道了来自54个国家1000个全外显子组诊断病例的异质性队列研究，包含了疾病、种族和家庭结构或遗传模式的分析，共涉及2819个样本。这些病例具有广泛的疾病表型谱。所有的全外显子组测序均根据标准要求来实施。

他们在1000个家庭中诊断出了307个家庭存在致病性或可能致病性的变异，整体的分子诊断率为30.7%，这大大高于标准遗传检测技术（如染色体微阵列、染色体核型分析以及单基因检测等）的诊断率。

该研究还验证了全外显子组测序能否作为多种疾病（包括未知的遗传疾病）的一线诊断工具。研究人员验证了PTPN23、KCTD3、SCN3A、PPOX、 FRMPD4和SCN1B的特异性遗传缺陷的因果关系，并在同个患者中检测不同基因的致病变异以达到双重诊断的目的。

他们发现，对于具有血缘关系或者具有严重症状的患者，全外显子组测序的诊断率更高。与具有单个症状相比，全外显子组测序对具有多个症状的患者的诊断率更高。验证试验结果表明，全外显子组测序是一种有效的诊断工具，特别是对非特异性或异构表型的疾病而言。

最后，研究人员建议将全外显子组测序作为所有未确诊疾病的一线诊断工具，从而为个人医疗护理提供便利。

参考文献：

Clinical exome sequencing: results from 2819 samples reflecting 1000 families