JCO：24%的癌症筛查结果有矛盾，基因变异到底意味着什么？

DNA测序技术的发展，使得同时筛查几十个风险基因的多元化检测panel的发展成为了可能，而且如今这种筛查也越来越常见，尤其是对于那些刚被诊断为癌症或者其他与癌症相关的疾病患者。这种筛查所得基因变异的功能通常被分为三类：良性、意义不明以及增加癌症风险。

临床实验室通过血液样本来检测基因及其变异，这种方法以惊人的速度发展，但不同实验室对一些基因变异的解释却出现了矛盾。研究人员近日在《Journal of Clinical Oncology》杂志上公布了调查结果，他们发现不同实验室对多达24%的变异有不同的解释。

不同实验室对变异的解释出现矛盾

作为该研究的引领者之一，宾夕法尼亚大学医学院的研究人员对一个在线注册列表中的基因检测数据进行调查。该注册列表名为PROMPT（Prospective Registry Of Multi-Plex Testing，多功能试验前瞻性登记），于2014年成立，由宾夕法尼亚大学医学院、Dana-Farber癌症研究所、梅奥诊所以及纪念斯隆-凯特林癌症中心共同创办，旨在解决癌症易感性检测中遇到的具有挑战性的问题。

研究人员选取了PROMPT 注册列表中的518组数据，其中大约95%的数据来自女性，68%被诊断为癌症。总体来说，这些受试对象均检测了数百种不同的基因，变异可能改变它们编码蛋白质的功能，从而增加患者的疾病风险。

研究人员比较了不同实验室对603个变异的解释，不过他们将两个著名的癌症风险基因BRCA1和BRCA2 排除在外。结果发现，在603个基因变异中，74%的变异在不同的实验室报告中有相似的解释，但大约24%的变异在不同的实验室报告中有不同的解释。大多数解释不一致的基因变异被一些实验室定义为良性变异，而另外一些实验室认为是意义不明。

更糟糕的是，对于解释出现矛盾的变异，其中有36%影响了九分之一的被测试者，其中一个变异至少在一个实验室报告中被认为是可能或肯定促进癌症的发展，但在其他实验室的报告中却被视为意义不明变体。“这种差异将对患者的管理产生实际影响”，本文资深作者，宾夕法尼亚大学医学院肿瘤学教授 Susan M. Domchek医学博士说。

解释出现矛盾的变异常见于 CHEK2、 PALB2和BRIP1肿瘤抑制基因上。

呼吁数据共享

意义不明通常意味着该变异对基因编码蛋白功能的影响不确定，从而对癌症风险的影响也是未知的。从自身角度来讲，对患者的管理不应因这种变体的存在而发生变化，但在某些情况下，患者因此产生的焦虑足以让其动了接受手术的念头，而这些手术很有可能是不必要的，例如切除完全健康的乳房。“重要的是要明白，应该用不同的方法来对待意义不明变体与已知有害的变体”，Domchek说。

当对基因变异的风险未达到共识就将其纳入基因检测panel时，往往会增加了对结果解释的不一致性。对于一个给定的基因变异，可通过大样本的遗传研究以及变异蛋白的功能研究来检测其风险。但这些风险评估往往也会产生很大的分歧。一些基因变异在人群中相当罕见，这使得很难从本质上评估其相关风险。

Domchek说，“医疗工作者使用疾病风险的解释结果来指导病人，若未能认识到一个基因变异的真正意义，可能会带来后续不必要或不适当的检测或治疗。我们的研究结果证实了实验室应该主动分享数据以及对数据的解释，这样患者才能准确地处理这些信息，检测供应商才能给患者提供正确的建议。”

最后，作者呼吁网上注册平台共享数据，应该让医生和患者明白差异所在，从而推动科学家以及检测实验室解决这些差异。作者还建议，实验室应该在注册试验时提供更多的细节，例如他们如何得出这种解释，这样一来将使得差异的根源变得更加清晰。

Domchek说，“基于互联网的登记制定对基因变异的标准化分类有重要的意义，其目的在于减少因癌症基因检测中错误信号带来的潜在医疗伤害。”

备注：本文根据MedicalXpress网站编译，原文如下What do my gene variants mean? Study finds conflicting interpretations in cancer risk screening