基因外显子组测序，可以诊断近三成的临床疾病

贝勒医学院分子和人类遗传学儿科学系、人类基因组测序中心和德克萨斯大学健康科学中心的研究人员最新一项报道称，在家族性帕金森病患者发现几个关键的突变基因，包括TNK2和TNR有稀有突变。在12个家系中，这两个基因有9个突变位点。这项研究为深入研究帕金森病的致病基因提供依据。

实际上，贝勒医学院分子和人类遗传学、儿科学教授James R. Lupski博士对大量疾病都进行了相关研究，包括心脏性猝死，Contiguous Gene Duplication Syndrome，Meier-Gorlin Syndrome等。甚至他认为临床外显子组测序可诊断25%的疾病。

临床外显子组测序可诊断25%的疾病

几年前，James R. Lupski博士在3386名接受全外显子组检测的患者当中，有大约25%的患者被诊断为一种已知的遗传疾病（一种基因突变或疾病相关变异），更加验证了他们一年前在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）发表的250例初步报告的诊断率。

Christine Eng也将把目前的结果提交到2014年10月21日圣地亚哥举行的美国人类遗传学协会年会。

本文贝勒医学院分子和人类遗传学、儿科学教授James R. Lupski博士指出：“这份报告的结果，总体上将永远改变未来的儿科学和医学实践。将基因组学提升到医生要做的事情名单中之前，只是一个时间问题。这将是新的‘家族史’，让你获得从自每名患者继承的重要变异和引起疾病易感性的新突变。”

事实上，大部分的诊断是在继承一个新突变（卵子或精子中）的患者当中得到的，这个新突变以前没有在其父母中见过。

利用新的测序技术（被称为新一代测序）测定患者的DNA，并将其结果与正常参考进行对比。然后，任何的疾病相关突变也与患者的DNA进行比较，以确定是否患儿从父母遗传了该突变，以更好地了解疾病的原因。在这项研究中，全外显子组测序也确定了医生可以临床干预以缓解或消除负面症状的方法，使家庭获得关于可能病程的更多信息。

除了在更大患者组中证明了25%的诊断率之外，这项最新研究还表明，罕见遗传事件可大规模地引发疾病易感性。

疾病的主要原因包括，患者中的新生事件——指首先发生在基因当中的一个单一变化（称为孟德尔突变）、单亲二体（患者继承了来自同一亲本的一个突变的两个拷贝）、嵌合体和拷贝数。

德克萨斯儿童医院临床儿科遗传学家Lupski指出：“临床外显子组测序可以协助诊断各种难以诊断的疾病。”本研究中的许多患者来自于德克萨斯儿童医院获美国的其他医疗中心。

Lupski说：“罕见变异和孟德尔疾病是疾病人群的重要因素。这与群体遗传学家的思维形成了鲜明的对比，他们通过全基因组关联研究，调查常见突变事如何引发疾病易感性的。我们发现，‘罕见变异’聚集实际上可大规模地引发疾病易感性。个体疾病可能是罕见的，但是有成千上万这样的疾病，更多的是通过基因组确定。”

贝勒医学院儿科学和分子人类遗传学教授、贝勒医学院癌症遗传学诊所主任、德克萨斯儿童医院癌症中心成员Sharon Plon博士指出：“我预计，在未来几年内，我们将了解全外显子组测序在成人医学和儿科领域以外的重要性。目前正在执行一项NIH支持的临床试验，在儿童癌症患者中进行全外显子组测序，以了解全外显子组测序对这些患者的潜在有效性。”

在对2000名患者的详细研究中，有504名患者接受了分子诊断，其中280名患者具有致病的单个基因突变（常染色体显性），181名患者是常染色隐性（两个突变基因），65名患者是伴X染色体（X染色体突变），另外1名患者被假定是线粒体遗传。在5份病例中，患者从其同一亲本遗传了突变基因的两个拷贝（单亲二体）。在显性突变中，有208个是新生突变，不是遗传自父母，有32个是遗传性的，还有40个是不确定的，因为其父母样本不能用于实验室分析。

在新生突变当中，有5个已证明的嵌合体，表明突变发生在受精后。嵌合体意指，患者有一个小的细胞群，具有与身体大多数细胞不同的遗传模式。

研究人员在504份病例中发现了708个假定的致病变异等位基因，大多数变异是新的且以前没有报道的。值得注意的是，近30%的诊断发生在研究人员过去3年中确定的疾病基因当中。在65份病例中，除了外显子组测序以外，没有可用的基因检测来发现当时的突变基因。

Eng称：“医生通常试图找到一种诊断，来解释一名患者可能会有的所有问题。我们发现，在某些情况下，患者可能会有两种不同疾病的一个混合表型。这种患者可能有两种不同的罕见遗传性疾病，来解释他们的疾病是在使用全外显子组测序之前的一个意外发现。”