同卵双胞胎不同人生结果：表观遗传学发挥作用

导读：一些一起长大的同卵双胞胎，他们具有完全相同的基因组，具有相同的成长经历，但是他们具有不同的性格、不同的患病几率、不同的人生路线。到底是什么造成了这样的差异？科学家研究发现，表观遗传学在其中起着不可忽视的作用。

几十年来，芭芭拉•奥利弗和她的同卵双胞胎妹妹克莉丝汀有一段耐人寻味的关系。在她们的整个童年阶段，她俩实际上被视为一个人的两个版本：她们穿同样的衣服，留同样的发型。“我们父母所做的每一件事都在强调我们是有多么的相似。” 芭芭拉回忆说。

但是到了60年代，芭芭拉和克莉丝汀进入了青春期，情况发生了变化。这两个女孩可以自己选择衣服了，她们开始穿得完全不同。“我穿短裙，而克莉丝汀穿长裙和夹克。” 芭芭拉说。同时，她俩的性格差异也变得更加明显。“克莉丝汀做事更认真，我更自信。随着时光流逝，这种差别越来越大。”

克莉丝汀同意这一点。“我有更多的自我意识，深受严重抑郁症之苦，芭芭拉身上就没有这种迹象。也许我们是同卵双胞胎，但是在很多方面，我们都大不相同。”

这样的差异看上去也许很奇怪。毕竟，对同卵双胞胎来说，他们具有完全相同的基因和强调他们相似的成长经历，他们的先天和后天似乎是完全相同的，但是芭芭拉和克莉丝汀最终成为两个完全不同的人。

“她们并不是特例。”伦敦国王学院双胞胎研究负责人蒂姆•斯派科特教授说，数年前，斯派科特招募芭芭拉和克莉丝汀进入其双胞胎研究部门，她们和其他同卵双胞胎差不多。在某些方面，例如长相上，这些双胞胎非常非常相似。但是在其他方面，他们又完全不同——这很难解释。“我们从多个不同的方面观察到了这一点。” 斯派科特说，“例如，我们的研究表明，双胞胎很少死于相同的疾病，尽管他们有着许多像身高这样相同的身体特征。这不是一件简单的事情。”

斯派科特研究中的部分双胞胎

这听起来令人费解。毕竟，同卵双胞胎具有相同的基因，它们来自于同一个子宫，拥有相同的童年。“我们研究招募的大多数双胞胎都是18岁（左右）以前共同生活在一起的，他们上同一所学校，吃一样的食物，但是他们后来的生活完全不同。” 斯派科特说，下个月他的这项开拓性研究就满21年了。

这是一个有趣的探索，它为人们揭示了一项关于基因表现及基因与环境相互作用的全新认识，也许可以解释令人困惑的人类变异的根源，尽管斯派科特开始这项研究时，并没有那么远大的目标。在20世纪90年代，他研究的是白内障和关节炎等常见疾病的根源。当时，医生认为这些疾病是由于随着年龄的增长，身体日渐磨损和消耗引起的。人们不得不忍受这些疾病。“我想知道为什么有些人那么早就患上这些疾病，而有些人就没有。”

这也正是他研究双胞胎的开始。通过对同卵双胞胎、异卵双胞胎以及他们对疾病的敏感性作对比，斯派科特将遗传根因素和环境影响分开，单独进行研究。于是斯派科特开始招募双胞胎，并在伦敦圣托马斯医院成立了研究部门。他做这些的时候恰逢现代遗传学首次取得突破性进展。在80年代末和90年代初，使用现代分子生物学工具的研究人员开始针对造成致命但罕见遗传性疾病（例如囊性纤维化病、亨廷顿氏病和肌肉萎缩症等）的单个基因进行研究。对于一些普遍性疾病，例如心脏病和糖尿病，虽然它们的根源更加复杂，可能涉及到十几个基因，但人们预计对它们的研究也将很快跟进。

“科学家将对基因进行分析，然后找出它们和疾病之间的关系。” 斯派科特说。“成千上万个基因研究如火如荼地开展起来，但是其中大部分都是错误的，因为研究人员没有或不能复制他们的结果。那是一个炒作的时代。如果你得到一个不太好的结果，你根本就不会发表它们：90%的论文最后被证明是垃圾。” 

一项这样的研究涉及到斯派科特的双胞胎研究。这项合作研究显示，维生素D受体基因是引起骨质疏松的单个基因，该基因变异上的一个错误会导致人们容易患上这种疾病。这项研究登上了《自然》杂志的封面——这是每个科学家的梦想，不过后来证明这项研究是错误的。“这是一个虚假的黎明，” 斯派科特说，“我们都弄错了。”

然后人类基因组计划开始了，测序技术和更严谨的试验改革了个体差异研究和双胞胎小组的工作模式。“在我们的记录里，有7000个双胞胎，也就是说3500对兄弟姐妹，其中大约有一半都进行了全基因组测序。” 斯派科特补充说道。

每年，研究人员要为双胞胎群体举行为期一天的测量聚会，他们采取血液样本，计算骨密度，评估肺功能，照射X射线，进行全身扫描，同时进行一系列心理测试，对大量的参数进行分析研究。“我们每年参加一次这样的活动，非常有趣。整个活动期间，我和我妹妹一直都在一起。” 克莉丝汀说。

但是通过这些聚会以及在双胞胎身上开展的研究让遗传学家感到疑惑。他们发现，导致肥胖等常见病症的并不是十几个基因，而是与数百个基因有关。“就拿骨质疏松来说，我们曾经以为它是由单个基因突变造成的，现在我们认为可能有500个基因参与——它们相互作用导致人们在不同的年龄患上这个疾病。” 斯派科特说。

“这些基因单独对某种疾病患病风险的贡献只占0.1%，但是把这些所有的基因加起来，它们对患病风险的贡献也只占我们在人群中看到的普遍性和严重性疾病的一小部分。这种现象有一个名字：丢失的遗传性。”

这种结果你可以直接从圣托马斯开展的同卵双胞胎研究中看出来。“我们现在没有观察同卵双胞胎的相似性，而是开始观察他们的差异性，这是我们观察上的一个转变。我们的工作表明，死亡年龄的遗传率只有25%，同样，当同卵双胞胎中的一个得心脏病时，另一个得心脏病的机会只有30%，类风湿性关节炎的数字只有15%左右。”

这是一个令人费解的观察：具有相同基因和相似成长经历的人具有非常不同的人生结果。这是什么原因呢？斯派科特说，4年前一个颠覆性的答案出现了，他意识到这些差异是由于人类表观基因组的变化引起的。

“从本质上讲，表观遗传学是环境变化会改变我们基因表现的一种机制。”他说。“这涉及到一个被称为甲基化的过程，该过程是甲基附着到我们DNA上时发生的。当甲基化发生时，它能够抑制或降低基因的活性，并阻止它在我们体内制造特定的蛋白质。”更重要的是，各种类型的生活事件都会影响到我们体内的DNA甲基化水平：饮食、疾病、衰老、环境中的化学物质、吸烟、毒品和药物。

因此，表观遗传变异让疾病模式发生了变化。在斯派科特及其同事最近开展的试验里，他们观察了多对同卵双胞胎的甲基化水平，结果支持这一理论。“我们对具有不同疼痛耐受性的同卵双胞胎进行了研究，结果发现他们具有不同的甲基化状态。我们对抑郁症、糖尿病和乳腺癌的研究也产生了类似的结果。在不同情况下，我们发现对于同一对双胞胎，基因在一个人身上处于打开状态，在另一个人身上处于关闭状态。这往往决定了他们是否有可能患上某种疾病。”

然而，表观遗传变异并不是简单的环境变化。它们影响一个人的基因，在极端情况下，它们能够持续影响两到三代人。例如，科学家曾经对一些特殊孕妇（在第二次世界大战和50年代中国大饥荒时期忍饥挨饿过）的孩子及其孙子进行研究发现，这些后代倾向于个头更小，更容易患上糖尿病和精神病。这些趋势都归因于表观遗传变异。

“从本质上讲，它们是一种让一代人发生短期变化的方法。” 斯派科特说。“一场饥荒来临，你不能瞬间改变你的基因，但表观遗传变异能让你的孩子们变胖、变瘦或者变成其他样子以达到最适应新形势的状态，这些变化至少将持续两到三代，当然，它也有可能不会发生。”

不管怎样说，“表观遗传变异解释了双胞胎行为和疾病的可变性”这一理论得到了克莉丝汀的认同。“‘我不同于我的同卵双胞胎是由于生活事件造成的’这一说法很有道理。芭芭拉比我先结婚。很多双胞胎都会告诉你当这样的事情发生时，另一个人会悲伤。我就是这样。后来我患上了白血病，我也离婚了。这样的事情放在任何人身上都会留下痕迹——运气也是会起到一定作用的。”