Nature子刊：基因测序揭示12种癌症的遗传易感性

12月22日《Nature Communications》杂志上的一项研究阐述了12种癌症的遗传性，意外发现胃癌遗传概率与乳腺癌等同，同时还揭示了乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2突变对其他癌症的影响。

12种癌症的遗传性（遗传性易感性）

长期以来，众所周知癌症的部分风险因素为遗传，且遗传突变在不同肿瘤中的重要性也不一致。华盛顿大学医学院研究人员析了4000多个癌症病例的基因信息，以研究癌症的遗传性。这些4000多个病例均来自美国国立卫生研究院（NIH）组织的癌症基因组图谱项目。

过去的癌症基因组研究主要是比较健康组织与癌变组织的测序结果，帮助研究人员确定哪些基因在癌症的发展过程中扮演重要的角色，但这种分析不能区分遗传突变是天生的还是后天形成的。

为了梳理癌症的遗传分量，研究人员在该研究中加入了包含患者胚胎信息的正常细胞相关测序数据的分析。患者生殖细胞系来自于父母，可揭示先天性的遗传信息，判断与癌症相关的突变是否与生俱来。

本文资深作者，华盛顿大学McDonnell基因研究所医学教授Li Ding博士说，“总体而言，我们已经知道卵巢癌和乳腺癌有一个重要的遗传因素，但其他类型的癌症，如急性髓系白血病、肺癌等的遗传性小一些。”

研究人员在所有的分析病例中寻找已知的与癌症相关的罕见生殖系突变。若出生时其中一个亲本的一个基因中的一个拷贝发生了突变，来自另一个亲本的正常拷贝通常可将该缺陷掩盖，但携带这种突变的个体更容易受到“第二次攻击”，随着年龄的增长，正常拷贝的基因发生突变的风险值越高。

在与癌症相关的已知的114个基因中，研究人员发现了12种癌症的种系突变，但突变频率取决于癌症的类型。研究人员专注于一种称为“截断（truncation）”的突变类型，因为大部分的截短基因（truncated gene）是不发挥功能的。这12种癌症的遗传性如下表所示：

LUNG1为肺鳞状细胞癌，LUNG2为肺腺癌

在本次调查中，19%的卵巢癌病例携带罕见的生殖系“截断”突变，相比之下，仅有4%的急性髓系白血病患者携带这种突变，同时研究人员发现胃癌患者携带这种突变的概率为11%，与乳腺癌患者相当。该研究结果可提高癌症风险基因检测的准确性。

乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2可能影响其他癌症的形成

BRCA1和BRCA2基因对DNA修复很重要，且一直以来被认为与乳腺癌风险相关，但该研究揭示了这两个基因可能有更广泛的影响。

“我们发现大量的BRCA1和BRCA2基因生殖系’截断’突变发生于乳腺癌以外的肿瘤，包括胃癌和前列腺癌”，Ding说，“这表明我们应注意这两个基因可能潜在地参与了其他类型癌症的发展。BRCA1基因发生生殖系截断突变的患者，90%的BRCA1截断突变在肿瘤组织中扩增，且与癌症类型无关。”

对已知乳腺癌风险高的女性进行BRCA1和BRCA2基因检测可提供重要的预防信息。例如，当基因型正常时乳腺癌遗传风险值不会升高，但如果其中一个基因发生了一些可使另外一个基因失效的突变，那么乳腺癌风险会大大增加。

突变的类型多种多样，基因测序还可揭示这些基因突变的许多未知结果，且目前这些突变对癌症风险的影响也是无法预测的。为了弄清临床实践中的灰色地带，Ding及其同事俄亥俄州立大学计算机生物学和生物信息学家Jeffrey Parvin博士和华盛顿大学医学教授Feng Chen博士研究了BRAC1基因中意义不明确的68个种系非截断突变体。对于每一种突变，研究人员均测试了BRAC1蛋白如何执行其DNA修复的功能，结果发现其中6个突变体表现出了完全截断效应——使基因完全失效，且这些突变在肿瘤中含量非常丰富，在癌症发展中可能扮演着不同的角色。

Ding表示，“揭示这六个未知突变的临床意义非常重要（实际上它们是导致基因功能丧失的突变）。但同时我想强调结果的对比性，许多类型的突变（至少在我们的研究中）是中性的，我们想将其识别出来使卫生保健提供者能给患者提出更好的建议。但将此研究结果纳入临床之前还需更多的研究来证实。”