【重磅】NIPT筛查范围扩大，欧美率先出台责任建议书

鉴 于常染色非整倍体产前筛查的准确性和安全性，NIPT有潜力帮助人们在实践中更好地实施生育自主权。随着技术的发展，测序和分析的成本不断降低，在不久的 将来产前筛查将扩展至常染色体非整倍体之外的疾病，目前已有服务商将检测范围扩展至性染色体异常和染色体微小缺失的筛查。然而，多个假阳性结果会影响 NIPT产前筛查的成效，且给信息咨询和责任承担带来了巨大的挑战。

日前，欧洲人类遗传协会和美国人类遗传协会联合制定了无 创产前筛查责任建议书，并发表于《欧洲人类遗传学杂志》上。建议书中指出，提供适当的预测信息及非指导性的咨询应作为筛查的一部分；根据卫生保健的要求， 基于NIPT的不同筛查方式是有可能的，但这些筛查应包括目的评估、利弊权衡、孕妇及其伴侣的负担、成本的效应等；强调只有经过良好的试验验证以及对所有 相关方面进行综合评价后方可考虑将产前筛查范围扩展至严重的先天性儿童性疾病的筛查；对于将产前筛查纳入公共卫生项目的国家，政府和公共卫生部门应在保证 无创产前筛查基于伦理原则中起到积极的作用，确保筛查的质量，包括非实验室因素（如结果告知和咨询）、专业的教育、产前筛查系统的评估、开发更好的评价工 具、对所有相关者（接受筛查的孕妇生育的小孩及被认为需要进行筛查的群体）具有可说明性以及建立公平性访问途径。

 

在 过去几年里，一些专业协会也对基于孕妇血浆游离DNA的NIPT常染色体非整倍体筛查（21、18、13三体）发表声明，但这些声明都将焦点放在NIPT 技术的前途性、不同人群NIPT筛查的临床有效性、NIPT筛查的内在局限性、早期风险简介及成本效应研究的必要性，且认为NIPT不应作为胎儿非整倍性 的诊断测试技术；并坚信没有足够的证据表明NIPT可用于一般风险孕妇的筛查，尽管最近有些研究证实了NIPT对一般风险妊娠具有良好的性能；同时也有一 些专家发文强调值得注意的问题，如NIPT的结果咨询及NIPT对产前超声实践的影响。

本文从伦理角度论述NIPT的未来前 景。我们知道给予孕妇的常规医学检测并不能检测胎儿患特定疾病的风险。严格意义上说遗传诊断检测应包括后续阳性结果的处理，目前许多西方国家将产前筛查纳 入公共卫生项目，但这需要质量控制的统一程序。在一些国家中，例如美国产前筛查可由具有职业执照的个体经营机构提供（自费或保险），服务商可以直接面向消 费者的服务方式向孕妇提供NIPT性别筛查和亲子鉴定服务。

文本提到了“女性及其伴侣”，这意味着孕妇及其伴侣应共同承担产前筛查的结果，且这些伴侣（主要指生物学父亲）对他们未来孩子的诊断结果也很感兴趣，此外，根据一些筛查条件，有些结果可能对父亲本身也有影响，但专家应该确定产前筛查或其他程序都基于女性的自愿。

 

大 量研究表明，NIPT对21三体综合征的筛查灵敏度和特异性分别达99%和99.92%，对18三体的筛查灵敏度和特异性分别为96.8%和 99.85%，对13三体的筛查灵敏度和特异性分别为99.8%和92.1%。在这些研究中只有少数针对低风险人群。然而越来越多的证据表明，普通人群的 NIPT也出现相对好的性能，使得NIPT可代替现有的孕早期筛查方法。

然而，NIPT筛查常见的常染色体非整倍体的准确性 未达100%，其原因在于筛查所用的DNA为孕产妇及胎儿游离DNA的混合物，而胎儿游离DNA实际上来源于胎盘。阳性结果的产生除了胎儿出现非整倍体染 色体组型，还包括胎盘嵌合体、双胎之一死亡或产妇肿瘤等，因此有时候NIPT出现假阳性是不可避免的。如果对筛查预测值进行评估（不仅包括灵敏度和特异 性），那么这些因素的实际影响可能会清晰些，因为这种评估通常将目标人群中疾病低流行率考虑在内。例如，一项研究发现21三体综合征的阳性预测值 （PPV）为45.5%，这意味着在一般风险人群中，出现NIPT假阳性结果的概率大约为50%。

如果高风险孕妇接受 NIPT，那么阳性预测值会增加。但即使是先天性风险相当高的孕妇（1:5），PPV只也不超过99%。这就是为何在选择终止妊娠之前，建议孕妇接受后续 的检测（如羊膜穿刺术）以确认NIPT的阳性结果。然而，21三体盛行概率为1:500，18三体与13三体分别为2.3:10000和 1.4:10000，这种概率会影响普通人群NIPT的PPV值。相比之下，任何情况下，NIPT阴性预测值在低风险人群中比较高，且在一般人群中该值接 近100%，这意味着除了唐氏综合症（及18或13三体）高风险的孕妇，NIPT阴性结果是高度可靠的。然而，也不能排除假阴性，原因之一可能为当前的 NIPT技术不能检测出三倍体，更重要的一点是，女性及其伴侣应意识到常规的非整倍体筛查不能检测到所有的染色体异常。

孕妇 血液中游离DNA大部分来自产妇，只有一小部分（<10%）来源于胎儿，更准确地说来自胎盘。NIPT要求孕妇外周血游离DNA中胎儿的成分应超过 一定的水平，对于大多数实验室而言，这个值为4%。虽然在孕期4周时便可发现胎儿游离DNA，但如果在孕龄在九或十周之前进行检测，那么这个值将远未达 4%。过早检测可能会导致结果不准确或失败。然而，在后续的测试中，胎儿DNA的成分仍可能过低，这些可能是母亲的因素所导致，需进一步调查。NIPT失 败，孕妇可选择继续筛查或选择其他检测方法，但这无形中增加了筛查和诊断的时间，并给孕妇带来负担。目前需要更多的研究来探讨NIPT的失败率与危险因 素，关于双胎或三胎NIPT检测证据仍有限。

随着NIPT的出现，更好的常染色体非整倍体产前筛查方式也随之新兴，但每种方 式都有其缺点，以下为实践中常有的NIPT筛查方式。（1）将NIPT作为运用当前风险限制分析后的联合早孕筛查（ combined first-trimester screening）的第二次检测：在过去几年中，专业机构与政策建议根据孕妇年龄和联合早孕筛查的阳性结果只给风险较高的女性提供NIPT，而对一般风 险女性的NIPT限制仍处于悬而未决的状态，以NIPT作为第二次检测能显著降低后续检测侵入性，从而使整个筛查过程比较安全。（2）NIPT代替联合早 孕筛查。近期发表的研究表明在低风险人群中NIPT也有很好的性能，因此NIPT代替联合早孕筛查将被进一步考虑。（3）NIPT作为适当的联合早孕筛查 之后的第二次筛查。

目前NIPT只用于筛查唐氏综合征及18、13三体，这实际上会缩小了与临床相关的筛查范围。首先在以上 三种筛查方式中，染色体异常率（不仅包括21、18、13三体还涉及到他染色体）低于传统方法。一些额外的严重发现，并不都是中期胎儿异常扫描中被检测 到。虽然NIPT会遗漏掉这些风险因素，但评论家认为NIPT所带来的利益远超过对额外风险的遗漏。此外，NIPT可能会披露其他染色体的异常，包括亚显 微结构异常。在某种程度上，额外的发现是不可避免的，孕妇及其伴侣应被告知筛查的所有可能结果以及这些结果所带来的可能影响。

NIPT的未来——筛查范围扩展至性染色体和染色体微缺失的筛查

预计在未来的几年内，当前依赖于核型分析或微阵列技术的筛查方法将被NIPT替代，且NIPT的筛查范围将扩展至性染色体和亚显微结构异常的筛查，目前一些国家的商业供应商已开始扩大测试范围与条件。

性染色体非整倍体NIPT筛查

性 染色体非整倍体是指由性染色体（X或Y）的数目异常或结构畸变引起的疾病，包括特纳氏综合征（45，X），性染色体三倍体如Klinefelter综合征 （XXY）和多X综合征（XXX）。在过去几十年中，性染色体异常通常在侵入性筛查的额外结果中被发现，由于表型温和，这些发现会给后续的咨询和决策带来 困难。根据欧洲先天异常检测系统的数据，性染色体异常的妊娠终止率为36%（唐氏综合征为80%-96%）。

理论上NIPT 使性染色体非整倍筛查成可能。近期以色列的遗传医学声明建议先天性胎儿染色体异常高风险的女性接受NIPT。在一些特定的国家一些商业公司已将报告范围扩 展至性染色体，然而这需要对其利弊进行仔细评估，包括筛查精度、咨询挑战、女性的偏好、未来孩子的利益及胎儿性别信息的滥用。然而，数据显示NIPT对性 染色体非整倍体筛查的准确率低于21三体与18三体。局限性胎盘嵌合体是影响筛查准确率的其中一个因素。在最近的一项研究中，8.5%的 NIPT结果与染色体核型不一致归因于缺失（X染色体缺失）或胎盘嵌合。

然而，目前还没有关于性染色体NIPT筛查的咨询与后续心理受影响的研究，女性对这种筛查的偏好程度也知之甚少，且性染色非整倍体NIPT筛查不可避免地将胎儿的性别披露出来，这可能会造成堕胎率增加。

染色体微缺失综合征NIPT筛查

目 前，已有一些商家将NIPT测试范围扩大至染色体微缺失的筛查，例如筛查DiGeorge、Prader Willi/Angelman、Cri-du-chat（猫叫综合征）、Wolf–Hirschhorn，这些疾病表型包括发育迟缓、智力障碍等。然而， 这引起了一些担忧，因为NIPT筛查范围的扩张是基于其原理而不是有效性研究的验证，且染色体微小缺失综合征的阳性预测值非常低，筛查条件与后续的测试可 能会增加咨询的挑战以及加重孕妇及伴侣的决策负担。但这不能阻止未来几年将染色体微小缺失的NIPT筛查考虑到公共卫生项目中，但这需要更多的科学证据以 及权衡筛查利弊的评估系统。

 

确定胎儿畸形产前筛查的目的

由 于（选择性）堕胎、胎儿畸形产前筛查涉及道德敏感话题，因而在选择NIPT时应明确筛查的目标。当产前筛查作为公共卫生项目时，确定胎儿畸形产前筛查的目 特别重要。首先，如果筛查的成功被认为依赖于对异形胎儿（如唐氏综合征）的终止妊娠，这可能会导致当发现胎儿异常时孕妇会要求流产，这样一来堕胎将变成一 种公共卫生手段。其次，根据产前筛查披露的相关信息，“残疾人权利”将更容易受到侵害。为了避免这些道德缺陷，应出台相关政策强调胎儿畸形产前筛查的目的 不是终止异常胎儿的妊娠而是由孕妇及其对象自主选择生育权。

产前筛查的目的应反映胎儿畸形如何被筛查出来、如何被定义及如何 评估。理想状态下，筛查的“有效性”评估应将知情选择权考虑在内，而不仅仅是筛查技术的性能。在早期工作的基础上，这些评估工具还需进一步发展和验证，并 综合干预系统（结果告知和咨询方法）使产前筛查知情选择权更容易实现。

利弊的权衡

筛 查利弊的权衡很重要。对孕妇及其伴侣而言，产前筛查可帮助其作出明智的生殖决定。产前筛查潜在的危害包括不实的安慰、选择压力、当出现假阳性结果时增加孕 妇的焦虑、后续的入侵性检测带来并发症。但利弊的权衡受一些因素的直接影响，包括筛查准确性、随访许可、实验室方法的治疗、知情与咨询等。

社会公正因素

上述的规范框架（筛查目标、权衡利弊）适用于公共或个体机构提供的产前筛查服务。然而，当筛查作为一种公共卫生项目时，需要考虑社会正义感，包括其他个人或团体的影响，如政府资助的成本效益，因为卫生预算无疑都是有限的（而且会越来越紧张），成本机会必须充分考虑。

 

（1）NIPT可提供更精准的常染色体非整倍体筛查，但NIPT阳性结果不应被认为是最终的诊断结果，因为许多因素可导致假阳性的发生，因此建议当筛查结果为阳性时应通过进一步的诊断测试证实（如果孕妇考虑终止妊娠，最好接受羊膜穿刺术检测）。

（2）包括NIPT在内的更好的测试技术不应匹配较低标准的信息预测和咨询服务，这对女性的生育选择来说意义非凡，测试应具体关注不同背景女性对信息的需求。

（3）如 果提供NIPT是为了筛查一些特定的疾病（如21、18、13三体），并不可避免会出现一些额外的结果，如其他染色体异常或大型片段的插入或缺失。作为预 测信息的一部分，孕妇及其伴侣应意识到额外可能出现的结果及其所带来的影响。当这种情况发生时，应有一个明确的政策来处理，尽可能将孕妇对信息的接受与否 考虑在内。

（4）将NIPT筛查范围扩大至性染色体非整倍体和染色体微小缺失不仅会引发道德问题，还给相关信息的咨询带来巨大的挑战，且非整倍体的进一步检测会增加检测入侵率，因此目前不推荐。

（5）先天性胎儿畸形筛查与预防将披露混淆信息从而影响后续的咨询，因此任何产前筛查实践应该明确目的以及区分不同目的的筛查。

（6）在 将产前筛查纳入公共卫生项目的国家，政府和公共卫生部门应起到积极作用，确保引进的NIPT可有效筛查唐氏综合征和其他常见的常染色非整倍体，并确保筛查 的质量，包括非实验室因素如信息告知和咨询、专业的教育、产前筛查系统的评估、开发更好的评价工具、对所有相关者（接受筛查的孕妇生育的小孩、被认为需要 进行筛查的群体）具有可说明性以及建立公平性访问途径。

（7）不同方式的常染色体非整倍体NIPT筛查是有可能的，包括NIPT作为孕早期筛查手段，但必须强调这些筛查不仅要权衡技术的有效性和卫生经济状态，还应权衡筛查对生殖选择的意义，以及对孕妇及其伴侣的影响，且筛查的目标和价值对社会应可接受。

（8）为了充分评估产前筛查的方法，需进一步发展和证实知情干预措施，帮助孕妇做出明智的知情选择，产前筛查的转型给这些缺口带来填补的机会。

（9）随 着测序技术的不断进步，成本不断降低，急需专业人士共同探讨并确定胎儿畸形产前筛查的范围，本文认为有很强的伦理因素使得产前筛查不应扩展至先天性儿童疾 病。首先筛查范围的不确定可能会导致自相矛盾的结果；其次扩大产前筛查范围可能揭示一些额外的风险因素和儿童疾病因素，从而导致堕胎现象的泛滥，因而产前 筛查范围需要进一步规范。

（10）产前筛查开启了胎儿疗法的大门，且生育自主权引发了对生殖与父母责任的思考，这些问题尚需进一步的伦理分析。