第五天 | 第四届遗传咨询师培训班干货分享（吴志英、卢大儒、孙树汉、刑清和）

11月7日-13日，第四届遗传咨询师培训班在辽宁沈阳火热开班中。第五天的培训主题依然是 “遗传咨询的临床应用”，浙江大学医学院附属第二医院神经内科吴志英教授、复旦大学生命科学院卢大儒教授、第二军医大学医学遗传学教研室主任孙树汉教授以 及复旦大学生物医学研究院刑清和教授为学员带来了精彩的授课。

吴志英：线粒体疾病的遗传咨询

第一位授课的是浙江大学医学院附属第二医院神经内科吴志英教授，她的授课主要包括线粒体、线粒体DNA与线粒体疾病三个方面。据介绍，除外伤外，几乎所有的疾病都与遗传因素有关，都有其相应的致病基因或易感基因，其中约2/3疾病累积神经系统。

1894 年，Altmann在动物细胞中发现了线粒体，称为生物芽体；1897年，Benda将其命名为线粒体；1962年，Luft等首先报道1例线粒体疾 病；1963年，Nass在鸡胚中发现了线粒体DNA。吴教授在第一部分的内容中介绍了线粒体的形态结构、超微结构、电子传递链、呼吸链复合体以及主要功 能（包括能量供应、氧化应激、凋亡、钙储池等）等内容。

第二部的内容中，吴教授主要介绍了线粒体DNA的结构特征和遗传学特 征；其中遗传学特征包括以下六点：第一，线粒体DNA具有半自主性；第二，线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同；第三，线粒体DNA为母系遗传；第 四，线粒体DNA的突变率极高；第五，线粒体DNA遗传具有阈值效应；第六；线粒体DNA具有遗传瓶颈与复制分离现象。

线粒 体DNA的突变类型有三种，即点突变、大片段重组（复制和缺失）、mtDNA数量减少。确定一个mtDNA是否是致病性突变有四个标准：第一，突变发生于 高度保守的序列或发生突变的位点有明显的功能重要性；第二，该突变可引起呼吸链缺失；第三，正常人群中未发现该mtDNA突变类型，在来自不同家系但有类 似表型的患者中发现相同的突变；第四，有异质性存在，而且异质性程度与疾病严重程度呈现正相关。

第三部分内容中，吴教授介绍 了线粒体疾病的概念、按缺陷的遗传原因的分类、病因及发病机制、病理表现以及多个相关的综合征，包括Leber遗传性视神经病、线粒体脑肌病伴高乳酸血症 和卒中样发作综合征、肌阵挛性癫痫伴肌肉破碎红纤维综合征以及Keam-Sayre综合征等。

线粒体疾病的辅助检查包括了血 液检查、肌肉活检、影像学检查、肌电图以及线粒体DNA分析；其中线粒体DNA分析对诊断具有决定性的意义。讲课中，吴教授还用一张图总结了线粒体疾病诊 断与研究的路径。此外，她还介绍了线粒体疾病的一般治疗和代谢治疗方式以及在遗传咨询过程中的一些注意事项。

卢大儒：肿瘤的遗传咨询

第 二位授课的是复旦大学生命科学院卢大儒教授，他授课的主要内容是与肿瘤的遗传咨询相关。据介绍，癌症影响着每一个人，给患者、家庭和社会带来的巨大的负 担；癌症是主要的致死原因，尤其在发展中国家更是如此。肿瘤的发生是一系列基因连续突变累积的结果，有家族遗传性，也有非遗传性（散发性），取决于发生变 异的是体细胞还是生殖细胞。

DNA变异的主要方式包括单核苷酸多态性、缺失和插入、片段替换、倒转变异以及拷贝数变异；基因 突变导致细胞增殖失控的主要机制有以下几种：第一，体细胞突变激活其它的下游途径；第二，限制细胞增殖的负反馈调节途径的破坏；第三，逃避生长抑制因子的 作用；第四，细胞增殖途径异常促进细胞恶变；第五，失去细胞接触抑制。

卢教授首先重点讲解了原癌基因的概念、类型，介绍了部 分特定基因的发现过程和作用机理，包括了Ras、EGFR等；总结了原癌基因的几种激活方式，包括基因突变、染色体易位、选择性剪切、基因扩增以及插入激 活等。据称，原癌基因只需要单拷贝的突变就可以成为有功能的癌基因。

随后，他介绍了肿瘤抑制基因的概念、功能、明星基因（p53）以及特征；重点讲解了二次突变学说。肿瘤抑制基因需要两个拷贝的突变才能促进肿瘤发生的功能，而表观调控是沉默肿瘤抑制基因的重要机制。

第 三部分的内容，卢教授介绍了DNA修复与癌症发生之间的机制。目前报道的DNA修复相关的基因有200余个，至少有40余种DNA修复基因的突变。DNA 的修复方式包括直接逆转、碱基切除修复、核苷酸切除修复、错配修复、双链断裂修复、同源重组修复等。紧接着，卢教授用抗战的比喻生动的阐明了肿瘤的免疫逃 逸。

随后，他还介绍了基因突变与靶向药物、基因表达与肿瘤治疗、融合基因与药物治疗、DNA甲基化与药物等相关内容。授课中，卢教授强调，从进化的角度说，肿瘤是必然会发生的，因此，我们不需要害怕；他将与癌症斗争的过程比喻成“与狼共舞”，指出要尽可能肿瘤扼杀在摇篮里。

最后一部分内容中，卢教授介绍了肿瘤遗传咨询的目的与意义。他以乳腺癌为例，讲述了遗传性乳腺癌患者遗传咨询的流程。

孙树汉：不孕不育的遗传咨询

第三位授课的是第二军医大学医学遗传学教研室主任孙树汉教授，他主要讲解的内容是不孕不育的细胞遗传咨询。据调查，已婚夫妇中不孕不育症患者约占15%，这其中女方不孕和男方不育因素各占40%，原因不明者约占20%。

孙教授首先介绍了几个不孕不育相关的综合征的临床表现、病因、遗传学基础等相关的内容，包括先天性卵巢发育不全综合征、卵巢早衰、先天性睾丸发育不全综合征、Y染色体微缺失综合征等。

随 后，他介绍了不孕不育的遗传学诊断与实验室检查方式；其中女性不孕检查包括染色体核型分析、卵巢功能检查、输卵管通畅试验、子宫镜、腹腔镜检查等，男性不 育检查包括染色体核型分析、精液常规检查等。最后，孙教授重点讲解了不孕不育的遗传学治疗方式——试管婴儿；他说，辅助生殖技术的发展为不育不孕患者带来 了希望。

刑清和：药物不良反应的遗传学研究与个体化治疗基因检测

第 四位授课的是复旦大学生物医学研究院刑清和教授；他说，药物的个体化治疗是精准医学的一个主要内容，药物不良反应是临床用药安全的重要障碍。首先，他介绍 了药物不良反应的概念、分类、干预模式、主要发生机制（A型和B型）；其中B型药物不良反应中最主要的是药物引起的皮肤不良反应和肝损伤。

第二部分内容，刑教授讲解了药物不良反应的遗传学研究方法，主要包括关联分析（包括基于候选基因的关联分析与全基因组关联分析）和连锁分析；他重点解析了卡马西平和巯基嘌呤个体治疗的遗传咨询。

刑教授表示，尽管每一种药物的不良反应都有自身的特点，但是总体上也存在一些共性，主要表现在分子诊断标准的临床评价、药物遗传学的种族差异、未知药效相关基因的影响、非遗传因素对药效的影响等方面。

让人印象深刻的是，在讲课的最后，邢教授强调了几个非常重要的观点：

第一，在做科研时，一定要知道统计学差异与临床价值之间的区别；工作的全部意义在于使我们的生活变得更好，但发文章易，解决临床问题难。

第二，用遗传学知识预知未来是科学的，不是迷信。

第三，每一生命都应该是有尊严且被善待的，正如每一起医疗冲突都是具体的。在医患双方各自的立场和经历中，被伤害和被侮辱随时可能以各种形式发生。医生应该思考如何降低自己引起医患纠纷发生原因中所占的比例。

第四，正确的方法总是比盲目的努力更重要。现在的疾病诊治不能依然按照之前传统的方法进行，要与时俱进，把最新的研究成果用到临床中。

第五，基因检测是精准医疗的重要支撑，可以使相关药物更加安全有效，墨守成规是无“才”；但基因检测有严格的适应症，不能过分的解读，盲目开展不成熟的基因检测项目是无“德”；我们要做到的德才兼备。